Junto com seu irmão mais velho,Itachi,e Uchiha Madara(fundador do clã), Sasuke é o único sobrevivente do famoso Clã Uchiha. Todos os outros integrantes desse clã foram mortos por seu irmão,o próprio, que queria testar a sua força,com o seu Mangekyou Sharingan.Por razões desconhecidas,deixou Sasuke vivo.Sasuke passou a querer ser o melhor ninja para poder matar Itachi,virando uma pessoa fria,distante e anti-social.Mesmo assim é amado pela maioria das garotas da academia ninja, principalmente por Sakura com quem futuramente podera haver um romance.

Ao virar gennin,foi posto no Time Kakashi.Uma de suas primeiras missões foi proteger o construtor de uma ponte até eles chegarem no País das Ondas. No caminho encontram dois ninjas ,mas foram derrotados pelo Time 7. Eles só não esperavam encontrar Momochi Zabuza. Hatake Kakashi é preso, mas é solto pelo trabalho em equipe de Uzumaki Naruto e Sasuke,derrotando Zabuza,que foge carregado por um ninja, Haku.Haku e Zabuza voltam e lutam contra Sasuke.Naruto vai salvar Sasuke mas cai no jutsu de Haku. É quando Sasuke desperta seu Sharingan.Para salvar Uzumaki Naruto, arrisca sua vida, desmaiando depois de sofrer um forte golpe de Haku. Ao acordar,a luta já havia terminado.

Ao voltar para Konoha, participa do Chuunin Shiken. Passa sem problemas pela primeira fase com o seu Sharingan. A segunda fase, uma missão de sobrevivência dentro da floresta da morte, tem um imprevisto: Orochimaru aparece. Ele queria testar a força do Sasuke, o corpo que ele tanto deseja, mas antes enfrenta Naruto, derrotando-o sem problemas. Em seguida, enfrenta Sasuke para testar sua força, e se surpreende com a capacidade do mesmo. Orochimaru resolve ir embora, mas antes coloca o Selo Amaldiçoado em Sasuke, uma técnica mortal que aumenta o potencial escondido do usuário, tornando Sasuke muito mais forte , só que o deformando e o transformando num escravo do Orochimaru. Terminou dizendo que se ele quiser matar Itachi deveria aliar-se à ele. Em seguida, Sasuke desmaia. Ao acordar, vê Haruno Sakura, Rock Lee, Nara Shikamaru, Yamanaka Ino e Akimichi Chouji lutando contra ninjas do Som. Desperta seu Selo Amaldiçoado, e derrota os inimigos. Seu time, com a ajuda de Yakushi Kabuto, consegue passar pela floresta.

Nas preliminares da terceira fase lutou contra Akado Yoroi, e depois de uma luta dificil ele o vence com uma técnica nova o Shishi Rendan Na terceira fase lutou contra Gaara, aprendendo antes o Chidori. Gaara foge da primeira luta entre eles depois de levar um forte golpe de Sasuke, e desmaiado, fica sendo carregado pelos seus irmãos (e parceiros de time). Sasuke os segue. Kankurou fica para pará-lo, mas Aburame Shino chega, e Sasuke prossegue. Depois de muito tempo, finalmente alcança Gaara e este, que finalmente acordou, se prepara para a segunda luta. Sasuke enfrenta Gaara, mas seu Selo Amaldiçoado o impede de continuar. É quando aparece Naruto, que luta contra Gaara. Sasuke se espanta ao ver Naruto usar jutsus poderosos, como a invocação do rei dos sapos, Gamabunta. Uzumaki Naruto derrota Gaara.

Em Konoha, descobre por acaso uma visita rápida de Itachi, e seu alvo: Uzumaki Naruto por causa da Kyuubi. Depois de se encontrar com Uchiha Itachi, seu irmão, pela primeira vez em vários anos, cai mais uma vez no seu genjutsu, Tsukuyomi, o que o deixa de cama. Ressentido do crescimento de Naruto e da procura de seu irmão por ele, o desafia para uma luta apesar de ainda estar se recuperando, e vê o crescimento absurdo de seu rival. O Quarteto do Som chega no meio da noite, desafia Sasuke e o derrota, numa tentaiva de aprofundar sua sede por poder. Sasuke percebe que se continuar “brincando” de ninja em Konoha nunca ficará forte o suficiente para alcançar o seu irmão, por isso decide seguir seu destino de vingador e se alia ao Sannin Orochimaru. Com a ajuda do Quarteto do Som, ele ganha o Selo Amaldiçoado Nível 2, que o dá um poder absurdo. Quando ele acorda depois do tratamento, segue atrás de Orochimaru, mas pára antes e luta com Naruto. Naruto promete que vai levar seu amigo de volta para casa, e Sasuke jura que irá matá-lo, para conseguir o poderoso Mangekyou Sharingan, que só pode ser obtido, segundo Itachi, matando o seu melhor amigo. Os dois lutam. Sasuke evolui seu Sharingan do nível 2 para o nivel 3 e descobre o poder enorme da Kyuubi. No final, Sasuke prepara o Chidori e Naruto o Rasengan. Os dois jutsus se chocam e Sasuke ganha, por um único detalhe, ele se proteje do impacto com a asa (veja na imagem abaixo)e no momento dos dois lutarem (dentro da grande bola formada pelos jutsus) Uzumaki Naruto está fraco e só consegue fazer um aranhão na bandana de Sasuke, enquanto este dá um murro em Naruto. Naruto deixa um arranhão na bandana de Sasuke, mas não consegue impedir que este siga o seu caminho, optando por deixar Naruto vivo e não seguir os passos de seu irmão de matar o melhor amigo, indo até Orochimaru, sem conseguir o Mangekyou Sharingan. De 3 em 3 dias, ele e seus companheiros mudavam de esconderijo, sempre por uma rota diferente. Orochimaru parte com Yakushi Kabuto numa missão. Ao voltarem, com um garoto, Sasuke está impaciente, já que Orochimaru prometeu treiná-lo. A resposta que ele recebe é que esse garoto que eles trouxeram é um ninja de Konoha. Sasuke não quer que Sai o atrapalhe, e então aplica um Genjutsu provido de seu Sharingan derrotando-o. Sai começa a falar de Naruto e Sakura, dizendo que Uzumaki Naruto considera Sasuke um irmão. E este diz só ter um irmão. O Uchiha acaba por terminar seu treinamento e vai dormir. Ele escuta um ninja se aproximando, e pergunta o que está acontecendo. Sai diz que Sasuke não pode fazer mais nada. A missão dele é assassinar Sasuke, porém ele muda de idéia, e agora decide proteger o laço dos dois e levá-lo de volta para Konoha. Sasuke destrói o quarto, e foge. Sakura e Naruto chegam, e não acreditam que estão vendo Sasuke, que explica que deixou Uzumaki Naruto vivo por não querer seguir Itachi. Depois de um tempo, Sasuke derrota inúmeros inimigos facilmente, mas não chega a matá-los e Orochimaru diz que o rapaz está “bonzinho”. No escondeijo de Orochimaru, Sasuke o ataca dizendo que ele já não tem nada para lhe ensinar, e que não precisa mais dele. Sasuke luta com Orochimaru e descobre que o corpo real de Orochimaru era uma cobra branca gigante feita de várias outras cobras brancas. Sasuke então ativa seu Selo amaldiçoado no nível 2 para continuar a luta. Orochimaru é vencido, mas no fim, usa seu Jutsu, o Fushi Tensei e tenta obter o corpo de Sasuke. Porém, acaba mais uma vez surpreendido pelo Sharingan de Sasuke, que acaba por selar o Kinjutsu. Em seguida, Kabuto chega e vê Sasuke parado. Quando Sasuke vai embora, Kabuto pergunta qual dos dois era ele. Sasuke pergunta qual dos dois Kabuto pensa ser. Depois leva este para dentro de sua mente, onde mostra como derrotou Orochimaru. Kabuto constata que Orochimaru está morto e Sasuke afirma que tomou o controle, para depois sair andando deixando o ninja-médico para trás.

Pouco depois ele chega num dos laboratórios de Orochimaru e conversa com alguém dentro de um recipiente de vidro com água. Ele o quebra e sai de lá um ninja que diz se chamar Suigetsu, que foi aprendiz de Momochi Zabuza. Ele decide testar a mente do Uchiha e os dois acabam saindo à procura de uma garota chamada Karin, que sabem ser uma guarda de outro dos laboratórios de Orochimaru. Pelo caminho eles passam perto da ponte Naruto, onde estão sepultados Zabuza e Haku. Suigetsu então pega a espada de Zabuza, dizendo que sempre quis ser um dos espadachins da Névoa. Os dois continuam seu caminho até o próximo laboratório de Orochimaru onde as noticias de sua morte já são conhecidas. O dois, chegando lá, encontram Karin e seguem até o último esconderijo, onde está Juugo. Juugo, depois de muita dificuldade, entra na equipe e parte com os outros.

Em sua jornada encontram os dois Akatsukis, Deidara e Tobi. Deidara e Sasuke travam uma batalha incrível, até que chega uma hora e Deidara usa seu Jutsu secreto, onde ele causa uma grande explosão, explodindo tudo o que há por perto. Todos que estavam de uma enorme distância, poderam perceber a gigantesca explosão. O companheiros de Sasuke, que por sua vez não estavam no local da luta, ficaram com uma preocupação imensuravél. Repentinamente, Sasuke aparece na frente de seus companheiros vivo saindo de dentro de uma cobra gigante morta, que era de estimação de Orochimaru. Sasuke desmaia e acorda deitado em um quarto com seus companheiros. Mais tarde Karin, que estava a comprar remédio para Sasuke, percebe o chakra de vários ninjas. Karin, ao chegar no quarto avisa aos outros o que sentiu e deduzem que pode ser de Konoha e resolvem partir com Sasuke, já um pouco melhor, devido ao poder da cobra branca que o faz se recuperar mais rápido. Karin diz que tinha dois chakras se movimentando longe dos de Konoha, Sasuke por sua vez vai mais a frente para não serem decobertos.

Sasuke segue sua jornada a procura de Itachi Uchiha, seu irmão. Ele entra no que parece ser uma caverna e vê uma sombra, por não conhecer a pessoa, pergunta quem é. Era seu irmão, Itachi que, por sua vez, responde que é ele. Os olhos de Sasuke está sobre o controle do Sharingan que arde em ódio. Os dois se olham firmemente e tudo indica que ele irão travar a batalha que Sasuke esteve esperando desde quando houve o Massacre Uchiha. Então, Sasuke e Itachi têm uma pequena batalha em que Sasuke aparentemente ganha, porém Itachi se transforma em corvos e diz ao seu irmão para encontrá-lo no esconderijo Uchiha.

Depois, Sasuke e seu time partem rumo ao esconderijo, mas no caminho encontram Kisame, que diz que somente Sasuke poderá ir em frente. Sasuke aceita…

Chegando lá, Sasuke encontra seu irmão sentado em um trono esperando-o. Com seus olhos cheios de ódio, ele diz que vê a morte de Itachi. Então a luta começa. Sasuke começa sendo jogado no chão e tenta usa um Chidori, Itachi pula e então Sasuke perfura Itachi com a espada. Itachi diz para Sasuke olhar para o lado, Sasuke olha e vê que ele estava lutando contra um genjutsu. Depois Sasuke usa um genjustu contra o irmão e foje do genjustsu de Itachi. Itachi diz ser pupilo de Uchiha Madara e que teve ajuda dele para destruir seu clan. Depois itachi conta os segredos do Mangekyou Sharingan e diz para o irmão que Madara tinha um irmão mais novo, e os dois se competiam entre si para ver quem era o melhor. No final os dois conseguiram atingir o Mangekyou Sharingan. Depois, o clan Uchiha foi formado, Madara começou a ter problemas em seu corpo, no qual era perfeito, e viu que o Mangekyou Sharingan estava deixando-o cego. Para que ele tivesse novamente luz, teve que arrancar o olhos de seu irmão. Assim Madara conseguiu o Mangekyou Sharingan permanente, e Itachi diz que vai matar Sasuke porque ele tambem estava ficando cego. Sasuke e Itachi lutam e no final parece que Itachi estava quase conseguindo seu objetivo, de arrancar os olhos de seu irmão.Mas nao passava de uma ilusao chamada tsukuyomi no final itachi usa um poder chamado amaterasu,agora você vai ter que ler o mangá para saber o que vai acontecer.